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L'importanza di bassi livelli di nitrosammine negli eccipienti di grado parenterale per la sicurezza dei pazienti

Erlenmeyer flask filled with low nitrite excipient powder

Negli ultimi anni, l’industria farmaceutica ha dovuto affrontare un crescente controllo per quanto riguarda le impurità di nitrosammine nei prodotti farmaceutici, principalmente a causa della loro potenziale cancerogenicità. Le nitrosammine, una classe di composti chimici formati dalla reazione di nitriti e ammine secondarie o terziarie in determinate condizioni, sono state classificate come probabili cancerogeni per l’uomo dall’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC). La loro presenza nei prodotti farmaceutici rappresenta una minaccia significativa per la sicurezza dei pazienti, in particolare nei farmaci parenterali (iniettabili), dove la somministrazione diretta nel flusso sanguigno bypassa le barriere metaboliche. Il mantenimento di bassi livelli di nitrosammine negli eccipienti di grado parenterale è fondamentale per garantire la sicurezza del paziente, la conformità alle normative e l’integrità complessiva dei prodotti farmaceutici.

Che cos’è una nitrosammina?

Le nitrosammine sono una classe di composti chimici caratterizzati dalla presenza di un gruppo nitroso (-NO) legato a un’ammina (gruppo -NH o -N). Si formano attraverso reazioni chimiche tra nitriti (che si trovano comunemente nei conservanti alimentari, nell’acqua e in altre fonti ambientali) e ammine secondarie o terziarie, spesso in condizioni acide o ad alta temperatura. Le nitrosammine sono ben note per le loro potenziali proprietà cancerogene, il che significa che possono aumentare il rischio di cancro quando gli esseri umani sono esposti ad esse per lunghi periodi di tempo.

Comprendere le impurità delle nitrosammine nei prodotti farmaceutici

Le nitrosammine possono essere introdotte nei prodotti farmaceutici attraverso vari percorsi, tra cui:

  1. Materie prime ed eccipienti: Contaminazione di materie prime, come nitriti, ammine o precursori.
  2. Processi di produzione: Condizioni che facilitano la formazione di nitrosammine, come temperature elevate o ambienti acidi.
  3. Materiali di imballaggio: Migrazione da componenti di imballaggio contenenti precursori di nitrosammine.

Gli eccipienti, ingredienti non attivi utilizzati per stabilizzare o migliorare le formulazioni dei farmaci, svolgono un ruolo fondamentale nella qualità e nella sicurezza complessive dei prodotti farmaceutici. Gli eccipienti di grado parenterale, specificamente progettati per i farmaci iniettabili, richiedono un esame più approfondito a causa del loro potenziale di esposizione sistemica diretta.

I rischi delle nitrosammine nei prodotti farmaceutici iniettabili

Le caratteristiche uniche della somministrazione parenterale aggravano i rischi associati alle impurità delle nitrosammine. Questi includono:

  1. Esposizione sistemica diretta: A differenza dei farmaci orali, i farmaci iniettabili bypassano il tratto gastrointestinale e il fegato, dove potrebbe verificarsi la disintossicazione. Questo amplifica il potenziale danno di eventuali contaminanti presenti.
  2. Dati demografici dei pazienti: I farmaci parenterali sono spesso utilizzati in popolazioni vulnerabili, tra cui pazienti critici, bambini e anziani, aumentando la responsabilità etica di garantire la massima purezza.
  3. Concentrazione e dosaggio: Anche tracce di nitrosammine possono accumularsi in regimi ripetuti o ad alte dosi, aggravando potenziali effetti cancerogeni nel tempo.
  4. Problemi di sterilità e stabilità: Le formulazioni parenterali richiedono una rigorosa sterilità e stabilità chimica. La presenza di nitrosammine può minare queste qualità, compromettendo potenzialmente l’efficacia del farmaco e gli esiti dei pazienti.

Linee guida normative e standard di settore

In risposta alla maggiore consapevolezza dei rischi delle nitrosammine, gli organismi di regolamentazione di tutto il mondo hanno stabilito linee guida rigorose per il controllo dei loro livelli nei prodotti farmaceutici:

  1. Linee guida ICH M7(R1): Stabilire limiti di assunzione accettabili per le impurità mutagene, comprese le nitrosammine, sulla base di valutazioni del rischio di cancro nel corso della vita.
  2. Requisiti FDA ed EMA: Entrambe le agenzie impongono test rigorosi per le impurità nitrosamminiche e sottolineano la necessità per i produttori di valutare i loro processi e le fonti di eccipienti per i rischi di contaminazione.
  3. Standard USP ed EP: Queste farmacopee forniscono specifiche dettagliate per la qualità degli eccipienti, compresi i limiti per i solventi residui e le impurità come le nitrosammine.

Le strategie di Pfanstiehl per ridurre le nitrosammine negli eccipienti

Per garantire bassi livelli di nitrosammine negli eccipienti di grado parenterale, Pfanstiehl ha implementato una combinazione di misure proattive:

  1. Test delle materie prime migliorati: Il rigoroso screening delle materie prime per i precursori delle nitrosammine garantisce un punto di partenza pulito per la produzione di eccipienti.
  2. Processi di produzione ottimizzati: Il controllo dei parametri critici, come il pH, la temperatura e la purezza dei reagenti, riduce al minimo la formazione di nitrosammine durante la sintesi degli eccipienti.
  3. Collaborazione con i clienti: La collaborazione con i nostri clienti per garantire la conformità agli standard normativi e alle migliori pratiche per il controllo delle nitrosammine rafforza l’intera catena di approvvigionamento.
  4. Tecniche analitiche: Metodi di rilevamento avanzati che utilizzano la cromatografia liquida-spettrometria di massa (LC-MS) che consente una quantificazione precisa delle nitrosammine a livello di tracce.
  5. Design del prodotto: La progettazione di processi di produzione di eccipienti per escludere i precursori delle nitrosammine o la progettazione di percorsi sintetici alternativi riduce ulteriormente i rischi.

L’impegno di Pfanstiehl: eccipienti iniettabili con il minor numero possibile di nitrosammine

L’importanza di bassi livelli di nitrosammine negli eccipienti di grado parenterale non può essere sopravvalutata. Data l’esposizione sistemica diretta delle popolazioni di pazienti che ricevono farmaci iniettabili, anche tracce di queste impurità cancerogene comportano rischi significativi. Aderendo a rigorose linee guida normative, implementando solidi controlli di produzione e adottando tecniche analitiche all’avanguardia su ogni lotto di prodotto rilasciato, Pfanstiehl può garantire la sicurezza e l’efficacia dei nostri prodotti ad eccipiente iniettabili ad alta purezza e a basso contenuto di endotossine.

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