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L’importance de faibles niveaux de nitrosamines dans les excipients de grade parentéral pour la sécurité des patients

Au cours des dernières années, l’industrie pharmaceutique a fait l’objet d’un examen de plus en plus minutieux concernant les impuretés de nitrosamine dans les produits pharmaceutiques, principalement en raison de leur cancérogénicité potentielle. Les nitrosamines, une classe de composés chimiques formés par la réaction des nitrites et des amines secondaires ou tertiaires dans certaines conditions, ont été classées comme cancérogènes probables pour l’homme par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC). Leur présence dans les produits pharmaceutiques constitue une menace importante pour la sécurité des patients, en particulier dans les médicaments parentéraux (injectables), où l’administration directe de la circulation sanguine contourne les barrières métaboliques. Le maintien de faibles niveaux de nitrosamines dans les excipients de qualité parentérale est essentiel pour garantir la sécurité des patients, la conformité réglementaire et l’intégrité globale des produits pharmaceutiques.

Qu’est-ce qu’une nitrosamine ?

Les nitrosamines sont une classe de composés chimiques caractérisés par la présence d’un groupe nitroso (-NO) attaché à une amine (groupe -NH ou -N). Ils se forment par des réactions chimiques entre les nitrites (que l’on trouve couramment dans les conservateurs alimentaires, l’eau et d’autres sources environnementales) et les amines secondaires ou tertiaires, souvent dans des conditions acides ou à haute température. Les nitrosamines sont bien connues pour leurs propriétés cancérigènes potentielles, ce qui signifie qu’elles peuvent augmenter le risque de cancer lorsque les humains y sont exposés sur de longues périodes.

Comprendre les impuretés de nitrosamine dans les produits pharmaceutiques

Les nitrosamines peuvent être introduites dans les produits pharmaceutiques par diverses voies, notamment :

  1. Matières premières et excipients : Contamination des matières premières, telles que les nitrites, les amines ou les précurseurs.
  2. Procédés de fabrication : Les conditions qui facilitent la formation de nitrosamines, telles que les températures élevées ou les environnements acides.
  3. Matériaux d’emballage : Migration à partir de composants d’emballage contenant des précurseurs de nitrosamines.

Les excipients, ingrédients non actifs utilisés pour stabiliser ou améliorer les formulations de médicaments, jouent un rôle central dans la qualité et l’innocuité globales des produits pharmaceutiques. Les excipients de qualité parentérale, spécialement conçus pour les médicaments injectables, nécessitent un examen minutieux en raison de leur potentiel d’exposition systémique directe.

Les risques des nitrosamines dans les produits pharmaceutiques injectables

Les caractéristiques uniques de l’administration parentérale exacerbent les risques associés aux impuretés de nitrosamine. Il s’agit notamment de :

  1. Exposition systémique directe : Contrairement aux médicaments oraux, les médicaments injectables contournent le tractus gastro-intestinal et le foie, où la désintoxication peut se produire. Cela amplifie les dommages potentiels de tous les contaminants présents.
  2. Données démographiques sur les patients : Les médicaments parentéraux sont souvent utilisés dans les populations vulnérables, notamment les patients gravement malades, les enfants et les personnes âgées, ce qui augmente la responsabilité éthique d’assurer une pureté maximale.
  3. Concentration et dosage : Même des traces de nitrosamines peuvent s’accumuler lors de schémas répétés ou à fortes doses, aggravant les effets cancérogènes potentiels au fil du temps.
  4. Problèmes de stérilité et de stabilité : Les formulations parentérales exigent une stérilité et une stabilité chimique strictes. La présence de nitrosamines peut miner ces qualités, compromettant potentiellement l’efficacité des médicaments et les résultats pour les patients.

Directives réglementaires et normes de l’industrie

En réponse à la prise de conscience accrue des risques liés aux nitrosamines, les organismes de réglementation du monde entier ont établi des directives strictes pour contrôler leurs niveaux dans les produits pharmaceutiques :

  1. Lignes directrices de l’ICH M7(R1) : Établir des limites acceptables d’absorption pour les impuretés mutagènes, y compris les nitrosamines, en fonction des évaluations du risque de cancer au cours de la vie.
  2. Exigences de la FDA et de l’EMA : Les deux agences imposent des tests rigoureux pour les impuretés de nitrosamine et soulignent la nécessité pour les fabricants d’évaluer leurs processus et leurs sources d’excipients pour détecter les risques de contamination.
  3. Normes USP et EP : Ces pharmacopées fournissent des spécifications détaillées pour la qualité des excipients, y compris des limites pour les solvants résiduels et les impuretés comme les nitrosamines.

Les stratégies de Pfanstiehl pour réduire les nitrosamines dans les excipients

Pour garantir de faibles niveaux de nitrosamines dans les excipients de qualité parentérale, Pfanstiehl a mis en œuvre une combinaison de mesures proactives :

  1. Amélioration de l’analyse des matières premières : Un criblage rigoureux des matières premières pour les précurseurs de nitrosamines garantit un point de départ propre pour la production d’excipients.
  2. Procédés de fabrication optimisés : Le contrôle des paramètres critiques, tels que le pH, la température et la pureté du réactif, minimise la formation de nitrosamines pendant la synthèse des excipients.
  3. Collaboration avec le client : Le partenariat avec nos clients pour assurer la conformité aux normes réglementaires et aux meilleures pratiques en matière de contrôle des nitrosamines renforce l’ensemble de la chaîne d’approvisionnement.
  4. Techniques analytiques : Méthodes de détection avancées utilisant la chromatographie en phase liquide couplée spectrométrie de masse (LC-MS) permettant une quantification précise des nitrosamines à l’état de traces.
  5. Conception du produit : La conception de procédés de fabrication d’excipients pour exclure les précurseurs de nitrosamines ou la conception de voies de synthèse alternatives réduit encore les risques.

L’engagement de Pfanstiehl : des excipients injectables avec le moins de nitrosamines possible

On ne saurait trop insister sur l’importance de faibles niveaux de nitrosamines dans les excipients de qualité parentérale. Compte tenu de l’exposition systémique directe des populations de patients recevant des médicaments injectables, même des quantités infimes de ces impuretés cancérigènes présentent des risques importants. En adhérant à des directives réglementaires strictes, en mettant en œuvre des contrôles de fabrication robustes et en adoptant des techniques analytiques de pointe sur chaque lot de produit libéré, Pfanstiehl peut garantir la sécurité et l’efficacité de nos produits d’excipient injectable de haute pureté, à faible teneur en endotoxines et en métaux.

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